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聚合期骗是当今违背和逆转免疫耐药的盘考热门

撰文丨吕雄

近些年来免疫诊治在大家癌症诊治限制期骗平方，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫查验点扼制剂（ICIs）被批准用于多个癌种，为一部分患者带来永恒生计获益。但是，和其它抗肿瘤药物诊治样式比如化疗、靶向诊治相似，免疫诊治也会出现耐药问题。

免疫诊治耐药分类

▌原发性耐药：

免疫诊治原发性耐药的一般生物学界说为免疫细胞在初度来往药物时无法产生抗肿瘤反映。其中，PD-L1扼制剂具有较长的轮回半衰期，每2-4周重迭给药一次，在剂量大于1mg/kg时未发现疗效或毒性的紧要各异，基于这些数据，部分医师合计两个周期的诊治足以评估原发性耐药。

▌继发性耐药：

一般来说继发性耐药是指当患者经受抗肿瘤诊治，有记载的、证明的客不雅缓解或永恒的疾病褂讪（SD，>6个月），然后在握续诊治的情况下出现疾病推崇时产生的情况。这种类型的耐药性可能通过肿瘤细胞的妥当性发生，也可能通过肿瘤细胞的克隆遴荐或克隆进化而产生，其中包含赋予诊治耐药性的基因变化克隆。

免疫诊治为何出现耐药？

①肿瘤细胞里面要素：如抗原抒发缺失、新抗原少、TMB低、抗原呈递短处、内源性T细胞断根、MAPK通路激活、PTEN缺失、Wnt信号通路激活、PD-L1抒发低下、对T细胞无反映等；

②肿瘤细胞外部要素：如T细胞枯竭、冷肿瘤、免疫扼制微环境、扼制性免疫查验点、TIM-3上调、免疫扼制分子、IDO上调、TGF-B上调、CD73上调、免疫扼制细胞、MDSC加多、特定驱动基因抒发、Teff基因标签低、肠说念微生物芜杂等[1]。

表1 免疫查验点PD-1免疫耐药的机制[2]

搪塞免疫查验点PD-1/PD-L1扼制剂耐药的有谋略

■与化疗聚合[2]

在实体瘤和淋巴瘤诊治中，将PD-1扼制剂与化疗相取悦获取了讲究效能。另一方面，经抗PD-1诊治失败的复发性和难治性霍奇金淋巴瘤患者似乎不错从老例营救性化疗诊治中获益。

临床领会，西妥昔单抗聚合紫杉醇对免疫诊治后推崇的复发或升沉性头颈部鳞状细胞癌灵验且安全性可控；环磷酰胺聚合长春瑞滨可激活干性CD8+T细胞，擢升三阴性乳腺癌的抗PD-1疗效。

■与抗血管生成药物聚合

盘考据明抗血管生成药物在肿瘤微环境中具有免疫转念作用。同期，肿瘤血管正常化不错重塑TME，使TME由免疫扼制型更动为免疫撑握型。

KEYNOTE-146盘考旨在评估既往免疫诊治失败的升沉性肾细胞癌患者使用乐伐替尼+派姆单抗的疗效。盘考共有145例患者入组，104例曾经受过ICIs诊治。患者中有58（55.8%）例在第24周出现客不雅反映，且3-4级不良反映发生率较低。乐伐替尼+派姆单抗领会出较好的抗肿瘤活性和可控的安全性，该有谋略可能是ICIs耐药后诊治升沉性肾细胞癌的一种遴荐。

■与放疗聚合

放疗不错径直作用于肿瘤细胞的DNA来杀伤细胞，也不错通过产生原位肿瘤疫苗来更正肿瘤微环境、训诫免疫激活、激勉抗肿瘤反映，并训诫非照耀区域的肿瘤消退。

■与CTLA-4单抗聚合

CTLA-4与PD-1作用机制不同，在转念妥当性免疫应答中起互补作用。PD-1使外周T细胞耗竭，而CTLA-4主要在T细胞活化的早期起到扼制作用，因此抗CTLA-4抗体能协同抗PD-1抗体的临床作用。一经有临床考验解释双免聚合诊治具有更高的应答率和相当的安全性，但将其期骗于免疫诊治耐药后临床盘考才刚开动。

■与其他新式免疫查验点扼制剂聚合

频年对新式免疫查验点过甚配体进行阻断的盘考在握续进行中。具有免疫球卵白和免疫受体酪氨酸扼制基序（ITIM）结构域的T细胞免疫受体是一种很有出路的癌症免疫诊治新靶点。

■与肠说念微生物移植聚合

肠说念微生物群的构成对ICIs功效有权臣影响，有助于擢升ICIs的诊治活性。一项临床考验评估了粪便微生物群移植（FMT）聚合抗PD-1诊治PD-1难治性玄色素瘤患者的安全性和灵验性，为止领会15例患者中有6例获取临床获益。

■与HER2靶向聚合

免疫查验点与其应答配体之间的交观念过靶向大批的信号轴。东说念主类2（HER2）的激活，导致无数致癌信号轴，极端是磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt路子激活，收缩了T细胞的激活和由此产生的抗肿瘤免疫力。

盘考发现，纳武利尤单抗+曲妥珠单抗聚合诊治可改善胃癌患者的无推崇生计期，在经受新式抗HER2单克隆抗体玛格妥昔单抗与帕博利珠单抗聚合诊治HER2阳性的92例胃食管腺癌患者中，有17例出现了客不雅反映，领会出一定的疗效获益，且安全性可经受。

参考文件：

[1] Ilaria Attili, et al.,Strategies to overcome resistance to immune checkpoint blockade in lung cancer, Lung Cancer 154 (2021) 151–160

[2]基于免疫查验点PD-1的肿瘤免疫耐药机制及耐药后再诊治的战术

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